上世纪 60 年代，是医药史上的至暗时刻。
20 世纪最大的药品安全事件发生了：从 1957 年到 1962 年，英国、德国、日本等国相继出现了 1 万多名「海豹儿」。
这些畸形婴儿没有手臂和腿，手和脚直接长在躯干上，样子很像海豹，所以被称为「海豹肢畸形」或「海豹儿」。
还有一些婴儿无肢、半肢、无手、无足或无指、缺耳、无眼的，也被归进「海豹儿」畸形的范畴。
无论对幼儿，还是对于他们的父母来说，这种畸形都是灾难性的。
那到底是什么原因造成了如此悲剧呢？
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「海豹儿」儿童
01 纳粹和新药
经过大量调查，终于发现，造成畸形的罪魁祸首竟然是当时最流行的一种新药——「反应停」，学名叫作沙利度胺。
这本是一种专门用于缓解孕妇早期妊娠反应的药物。
当时至少有 15 个国家的医生都在使用这种药。
很多孕妇在用了药之后，的确不吐了，恶心的症状也得到了明显的改善，所以在当时的孕妇中大受欢迎。
然而正是这种看似安全的药物，从上市到被禁用短短 4 年的时间里，就造成了 1 万多名短肢畸形的「海豹儿」。
引起这一恶果的「反应停」，要从纳粹军医说起。
德国纳粹时期，奥斯维辛、达豪、拉文斯布吕克、布痕瓦尔德，都是一个个滴着血的名字。
一幕幕人间惨剧，曾在这些黑暗的集中营中上演。
而纳粹的所谓科学家和医生，更是打着医学、武器、心理研究的旗号，利用关押在集中营的囚犯们，进行各种惨无人道的人体实验。
布痕瓦尔德集中营位于图林根州魏玛附近，是德国最大的劳动集中营。
在参与罪恶研究的纳粹军医中，有一名叫海因里希·穆克特尔，他是一位药理学家。
穆克特尔利用大量犯人来测试用于预防和治疗传染病的疫苗化合物和血清。
这些疾病包括疟疾，伤寒，肺结核，伤寒，黄热病和传染性肝炎。
在 1937-1945 年间，共有五万六千人在此受害，他们中大部分为波兰人和犹太人。
1945 年 4 月，美军第 89 步兵师解放了布痕瓦尔德集中营。
虽然德军赶在美军到达前撤空了集中营，毁掉了很多罪迹，但穆克特尔依然惶惶不可终日，因为他清楚自己在集中营的所作所为，一定会被清算。
战后，这位狡猾的药理学家，逃到了波兰，试图逃避制裁。
但让他始料未及的是，即便在波兰他也受到了战争罪行指控。
穆克特尔又想方设法地逃脱罪名和审判，并且返回了德国。
就在穆克特尔惴惴不安时，他却收到了意外之喜，格兰泰药厂居然向穆克特尔伸出了橄榄枝。
是想得到穆克特尔在集中营的研究成果，还是看重他的研究能力，其中内幕仍不得而知。
至于格兰泰制药厂，为什么会雇佣一名身背累累血债的恶魔来做研发主管？
那肯定是利益。
作为以生产拯救人类生命和治愈疾病为目的的制药企业，如果仅仅为了追求利益，而放弃基本的道德底线，也就不奇怪为什么上世纪最大的医药界丑闻会发生在格兰泰身上。
臭味相投的双方一拍即合，穆克尔特在 1946 年摇身一变，成了格兰泰制药厂的研发主管。
穆克尔特投机的天赋也得以再次发挥，这次被他盯上的就是集天使和魔鬼于一身的沙利度胺。
1953 年，沙利度胺其实诞生在当时还叫「气巴公司」的诺华公司。
它本是被当做抗生素来研发，然而研究人员失望的发现其没有任何抗菌作用，便被气巴公司当做无意义的药物而舍弃。
要说穆克尔特的专业素养还是可以的。
穆克特尔敏感地认识到沙利度胺的分子结构和巴比妥盐结构非常类似，或许有镇静的作用。
巴比妥酸盐是极其有效的镇定类药物，但长期服用则会导致成瘾性。
如果能找到效果显著又安全无害的镇定类药物，对一名药理学家来说，将是名利双收的重大发现。
于是，穆克特尔在老鼠、豚鼠、兔子、猫和狗身上试验了沙利度胺，发现这些动物都能够安静下来，并且可以存活下来，这让穆克特尔大喜过望。
但想要获得药物销售资格，只有对动物「毫无作用」的试验数据远远不够，还需要获得作用于人的安全性数据。
在集中营里进行过罪恶人体试验的穆克特尔，被沙利度胺潜在的巨大利益所诱惑，于是编了一套说辞，把对动物毫无影响的沙利度胺，打造成对人也完全无害的镇静剂。
穆克特尔主导下，格兰泰把药物发给医生，让他们在病人身上试用，最后得到的「数据」证明，该药能帮助病人入睡。
利欲熏心的格兰泰和穆克特尔凭借「制造」出来的证据，以及反复强调沙利度胺比巴比妥酸盐更安全。
1957 年 10 月 1 日，命名为「反应停」的沙利度胺，被格兰泰公开发售。
为了最大可能的获利，格兰泰在 50 家医学期刊上购买了广告版面，发出 50000 份传单，还直请给 25 万名医生写信推荐。
宣传可谓是声势浩大，当让为了的是让「反应停」一炮而红，药企自己自大赚特赚。
在格兰泰写给医生的推荐信上，有这样一句话：「这是治疗孕妇晨吐的首选药物」。
而这也拉开了「反应停」悲剧的序幕。
也正是因为在这种铺天盖地的强大宣传攻势下，「反应停」成为欧洲医院里的常规安眠药，并且在孕妇中被广泛应用。
然而大家都不知道的是，就在「反应停」上市前一年的圣诞节，斯托尔伯格境内出生了一个没有耳朵的婴儿，他的父亲是格兰泰制药厂的员工，他曾把一份「反应停」样品带回家里，给怀孕的妻子服用。
令人遗憾的是，这名不幸的婴儿在当时没有引起任何警觉。
而几年之后，大量「海豹儿」的出现，也正是不道德药企和纳粹罪恶在和平年代的延续。
02 危机和英雄
「反应停」在西德、英国、澳大利亚、加拿大、日本等国热销后不久，格兰泰就收到了很多医生的反馈，很多病人在服药后出现了神经损伤。
穆克特尔此时的「表演」，令人匪夷所思。
在格兰泰的内部会议上，穆克特尔说，「我警告你们，反应停有很大风险。如果我是医生，我不会再给病人开反应停。」
但是转过头来，他就在公开医学会议上发言，「反应停是世界上最好的安眠药！」
不了解的人，可能会以为穆克尔特有人格分裂。
其实，这应该也并不奇怪，毕竟他曾经在集中营中犯下滔天罪恶，如果不是恶魔，也是疯子！
狂销欧洲的「反应停」让格兰泰赚得盆满钵满，野心不断膨胀，准备计划进入美国市场。
而令格兰特始料未及的是，在这里他们将遭到前所未有的阻碍。
美国食品药品监督管理局（FDA）的药物审查员弗朗西斯·凯尔西，阻止了「反应停」恶果在美国的蔓延。
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弗朗西斯·凯尔西
在此之前，1937 年，治疗感染性疾病的磺胺类药物，未经严格的药理学实验就仓促上市，结果造成了 107 人因肾衰竭死亡的恶性事件。
凯尔西通过研究发现，损伤肾脏的是药厂使用的溶剂二甘醇，她还在相关研究中发现某些药物可以穿过胎盘屏障，作用于婴儿。
所以，凭借女性特有的直觉和敏感，在审查「反应停」时， 凯尔西发现「反应停」的各种安全性证据，并不靠谱，还存在很多其他存疑的地方，于是凯尔西否决了「反应停」的申请。
被否决后，格兰泰添加了专家意见，然后重新提交了申请。
而凯尔西再次否决了申请，并且直接给出的理由也让格兰泰很没面子：「这是买来的证书。」
但格兰泰并没有因此而放弃，开始寻找其他突破的方式。
虽然在美国出售药物需要 FDA 批准，但当时分发试验品，则不用经过许可，于是，他们把「反应停」药物样品寄给美国的医生私下使用。
而这些漏网之鱼，最终虽然也造成了一定恶果，但和欧洲等国的大范围使用相比，则已经是万幸了！
从 1959 年开始，欧洲各地畸形婴儿的出生率明显上升。
这些可怜的婴儿先天性畸形四肢的长骨有缺损，正常的或退化的手和足生长或接近在躯干上，就像一只海豹的鳍状肢，「海豹儿」的悲剧终于显现出来。
这时「反应停」事件的吹哨人，也是另一位英雄出现了。
1961 年，一位名叫伦茨的德国医生在报纸发文，揭露了 150 名婴儿在出生时伴有可怕的罕见缺陷，而这种缺陷与孕妇服用沙利度胺有关。
伦茨医生在给格兰泰的信中写道，「立即召回药物，你们每耽误一个月，就有 50 到 100 个有严重残疾的孩子出生。」
面对质疑，格兰泰的反应是拒绝召回，恶魔穆克特尔也不以为然，污蔑伦茨医生哗众取宠，胡言乱语。
但紧接着，大量的病例出现，各国的医生都陆续有了同样的判断。
同年的 12 月，在社会舆论以及政府的要求下，格兰泰被迫开始召回药物。
据不完全统计，「反应停」在西德造成了一万名畸胎儿，只有一半活到了成年，其中两千名需要安装人工肢体。
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「海豹儿」患者的人工肢体
其他受害国家还有澳大利亚、比利时、西班牙、瑞士、瑞典、东德、埃及、以色列等国。
没有通过 FDA 审核的美国，因为有大约 207 名孕妇试验服用了「反应停」，造成了近 20 个出生畸形的儿童。
但这和欧洲各国相比，已经是极大得幸运了。
1961 年底，穆克特尔和其他 8 名格兰泰高管受到指控，穆克特尔在法庭上拒不认错，他无耻地否认：「这一指控是对我个人的严重不公。」
1970 年 4 月，原、被告双方在庭外达成和解，格兰泰同意支付 1.1 亿马克的赔偿金，但他们的高管都未到庭。
1971 年 12 月，西德卫生部使用格兰泰赔偿款为「反应停」受害者设立基金，伦茨医生被任命为基金的监管人之一。
在伦茨医生的努力下 2866 名「反应停」受害者得到了赔偿。
因为成功阻止「反应停」在美国上市，1962 年，弗朗西丝·奥尔德姆·凯尔西获得杰出联邦公务员总统奖，约翰·肯尼迪总统亲自为她颁奖。
并且在同年的 10 月美国通过了《基福弗—哈里斯修正案》，保证一种药物在获得食品药品监督管理局批准之前需要接受更严格的有效性和安全性证明，世界其他各国也纷纷建立和加强了自己的药物审核机制。
03 魔鬼和天使
沙利度胺这种药物的副作用之所以能引起人们的注意，并不是因为它能致死致残，而是因为这种致残方式非常少见。
特殊的畸形性状引发了关注，而非发生的数量。
2012 年 8 月，德国的斯托尔伯格揭幕了一座铜像，造型是一名四肢先天畸形的儿童，名字叫「生病的孩子」，以此来提醒上个世纪的「反应停」引发的海豹儿悲剧。
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「生病的孩子」铜像
那么，沙利度胺是否就真的就是一种「魔鬼」药物，一无是处呢？
其实，药物并无好坏之分，而在于人们是否会正确地使用。
正如武器也并非邪恶，而要看它是在好人手里，还是坏人手里一样。
「反应停」事件之后，沙利度胺一度被认为是「魔鬼」化身，也短暂退出历史舞台。
但在多年以后，「魔鬼」华丽变身，摇身一变，成了「天使」，在新的领域重新发挥着自己的作用。
1964 年，在沙利度胺备受非议之时，以色列学者偶然发现结节性红斑麻风病患者，在服用沙利度胺后可以减轻痛苦。
1991 年，洛克菲勒大学学者研究发现，沙利度胺可以通过抑制肿瘤坏死因子而对麻风病的治疗起作用。
1994 年，哈佛医学院的学者研究发现，沙利度胺可能有抑制肿瘤血管新生的作用。据此涌现了许多使用沙利度胺治疗免疫和癌症等的临床试验。
经过 34 年的慎重研究之后，1998 年，美国 FDA 重新批准沙利度胺作为一种治疗麻风结节性红斑病的药物上市销售。
之后，在 2006 年 FDA 批准沙利度胺与地塞米松联合用于治疗多发性骨髓瘤。
但是，沙利度胺所有用于这些疾病的前提是，制药公司要有严格的风险管理计划，并且保证药物的使用者，在用药期间及治疗前后避免妊娠。
几十年来，对于沙利度胺导致「海豹儿」的作用机制研究，也一直备受关注，有超过 2000 余篇论文曾经试图研究和探讨其中的原理。
最终，日本学者终于揭开了沙利度胺致畸作用机制的迷雾。
在 2010 年 3 月，东京工业大学综合研究所的日本学者将沙利度胺的致畸分子机制的研究论文发表在《科学》杂志上，指出了沙利度胺的致畸机制。
他们认为导致「反应停」悲剧的原因，正是由于当时对化学药物的「手性分子」缺少认识。
对于手性分子，是这样解释的：
就像我们的左手和右手看上去差别不大，但是它们怎么都不会重合在一起，彼此是实物和镜像的关系。
化学药物分子同样存在这种状态，被称为手性分子。
在人体内存在着一种多肽，能产生与四肢发育相关的信号分子。
沙利度胺会与其直接或间接地结合，该蛋白则会因此失去作用，导致四肢发育畸形。
而沙利度胺是典型的手性分子药物，其右旋异构体具有镇静作用，不会和这种多肽结合；而左旋异构体则没有镇静作用，而且会和这种多肽结合。
也就是说，沙利度胺中有大约有一半是没有镇静作用，而有致畸作用的左旋异构体。
左旋异构体的沙利度胺才是最终酿成世界性悲剧的源头。
研究人员继续以动物模型，进行体内实验，结果显示，斑马鱼胸鳍和听囊发育异常，同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降，进一步证实了这一猜想。
终于，真相大白于天下，在抛弃了左旋异构体，而只保留右旋异构体的新一代「沙利度胺」被重新接受，并用于治疗麻风病、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎，完成了一个药品从「魔鬼」到「天使」的蜕变。
至此以后，全世界都对手性分子药物非常重视，而且要求必须对其进行严格的分离，测试其效果。
近年来，手性分子药物的应用也越来越多，比如很多人在吃的降血脂药立普妥，以及抗癌药紫杉醇等，都是手性分子药物。
类似的药物还有普萘洛尔，左旋异构体用于治疗心脏病，而右旋异构体用于男性避孕。
用于消炎镇痛的布洛芬，左旋异构体作为非甾体消炎镇痛药，而右旋异构体药效仅有左旋异构体的 1/28。
正如前面所说，出错的并不是药物，沙利度胺的用处相当广泛而且有效。
但由于人和药企的急功近利，药物监管制度的缺失，导致沙利度胺的草率上市，从而造成的这一场悲剧，永远值得人们反思和警醒。
参考文献
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